Идея создания общедоступного музея в г. Томске исходила от интеллигенции города. По ее настоянию городские власти в 1911 г. принимают решение об открытии Областного Сибирского научно-художественного музея им. Александра II и определяют место под строительство музейного здания. Осуществление задуманного прервалось военными и революционными событиями (1914 - 1919 гг.). 14.02.1920 г. после осмотра Архиерейского дома (бывшая усадьба золотопромышленника И.Д.Асташева) комиссия приняла решение об открытии в ней "Музея старины и революции".
Пути создания музейных фондов были разнообразны. Интеллигентные, высокообразованные художники, архитекторы, преподаватели университета по крупицам собирали разбросанные войной и революцией предметы, имевшие художественную и историческую ценность.
Первая экспозиция музея открылась 18.03.1922 г. Лишь в октябре 1922 г. музей получил соответствующее направлению его работы наименование "Томский краевой музей". (Последующие наименования музея: 1940-1946 гг. Томский городской краеведческий; с 1946 г. Томский областной краеведческий музей.)
Значительная роль в научной организации работы музея принадлежит одному из первых директоров (сентябрь 1922г. - апрель 1933г.) Шатилову Михаилу Бонифатьевичу (1882 - 1933 гг.). В этот период при нем работают Совет Томского краевого музея (1924 - 1933 гг.), Общество Изучения Томского края ( 1925 - 1928 гг.), Общество по изучению художественного творчества Томского края (1925 - 1926гг.?).
Определяющими задачами музея были и есть исследование Томского края и просвещение широких кругов населения. Формирование музейных коллекций происходит за счет комплексного этнолингвистического и археологического изучения коренного населения Западной Сибири при взаимодействии сотрудников музея и ученых ТГУ и ТГПУ. Коллекции музея соответствуют его краеведческому профилю. Музей имеет собственное продолжающееся научное издание "Трудов..", является инициатором и автором издания серии краеведческих сборников по истории и природе административных районов Томской области.
С 1984 г., как головная организация, вошел в состав музейного объединения "Томский государственный объединенный историко-архитектурный музей". На 1999г. в составе объединения: Томский областной краеведческий музей, Колпашевский краеведческий музей, Асиновский краеведческий музей, Нарымский музей политических ссыльных, Подгорнский краеведческий музей. С 1999 г. по решению областной администрации данное музейное объединение получило наименование по названию головного музея.
С 1986 г. по настоящее время музей работает в режиме временных выставок из-за реставрации музейного здания. Экспозиция свернута. Создан (с 1997 г.) специальный отдел по разработке проекта будущей экспозиции. На площади временных выставок музей экспонирует собственные и привозные выставки, проводит интерактивные программы для разных возрастных аудиторий на материалах выставок и коллекций.
Музей является методическим центром музейной работы для всех музеев области.
